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Pharmacocinétique et catabolisme hépatique des anticorps et fragments

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  • "Ce travail concerne l'étude de la pharmacocinétique plasmique et du catabolisme hépatique des anticorps et des fragments d'anticorps. Dans une première partie, nous avons étudié l'influence de l'origine des anticorps (homme, cheval, rat et souris), de la sous-classe (1 et T), de la taille (IgG, 150 kDa ; F(ab')2, 100 kDa ; Fab, 50 kDa), et de la dose d'anticorps administrée sur les paramètres pharmacocinétiques. Cette étude a été réalisée à partir d'un modèle standardisé à savoir un receveur unique (le rat) et une technique de dosage unique (marquage des anticorps à l'iode 125). Les anticorps ont été administrés par voie intra-veineuse rapide et à dose unique. Les immunoglobulines de sous-classe 1 (IgG1) montrent une faible distribution (4 fois le volume plasmatique du rat) et une faible clairance (15,6 ml/kg/jour). La principale différence est observée avec l'IgGt avec un volume de distribution et une clairance 2 fois plu élevés que les IgG1 suggérant que la glycosylation plus importante au niveau du fragment Fc des IgGT est linéaire entre 0.07 et 0.7 mg/kg. La pharmacocinétique des anticorps est dépendante du poids moléculaire puisque la distribution et la clairance systémique augmentent quand le poids moléculaire décroît. La pharmacocinétique des fragments F(ab')2, de cheval anti-vipera aspis et des fragments Fab de mouton anti-digoxine évaluée chez la souris, le rat et le lapin montre qu'une approche allométrique permet de prédire les paramètres pharmacocinétiques des anticorps chez l'homme (clairance, volume de distribution et demi-vie d'élimination). Dans une deuxième partie, la catabolisme hépatique des anticorps et fragments d'anticorps marqués à l'iode 125 a été étudié sur deux modèles : le foie isolé perfusé de rat (FIP) et les cellules hépatiques (cellules parenchymateuses (PC) et cellules non-parenchymateuses (NPC) isolées en suspension. L'albumine bovine sérique lactosylée (BSA-Lac) ou traitée au formadéhyde (BSA-F) ont été utilisées respectivement comme marqueurs de la liaison spécifique aux PC et NPC. Les cinétiques de captation réalisées sur FIP montrent un faible coefficient d'extraction hépatique (<0.003) quelque soit l'origine de l'anticorps et des fragments alors que ce coefficient est égal à 0.392 pour la BSA-Lac après trois heures d'expérimentation. L'analyse par SDS-PAGE suivie d'une détection autoradiographique ne relève aucuns catabolites ou composés de plus hauts poids moléculaires. L'excrétion biliaire concerne principalement l'iode libre pour les IgG et fragments avec les deux types cellulaires hépatiques principaux. Les interactions des anticorps avec le foie sont de type non-spécifiques. De plus, cette étude montre que la glycosylation du fragment des IgG monomériques n'intervient pas dans leur clairance hépatique contrairement à la plupart des glycoprotéines plasmiques."

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  • "Pharmacocinétique et catabolisme hépatique des anticorps et fragments"

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