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http://worldcat.org/entity/work/id/2045230761

Caractérisation moléculaire du récepteur des imidazolines I1 par l'utilisation de ligands sélectifs radioactifs et de photoaffinité

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  • "La mise en évidence que l'effet hypotenseur de drogues à structure imidazolinique induit à partir du bulbe rachidien, ne nécessite pas la stimulation de récepteurs [alpha]2- adrénergiques, a permis d'émettre l'hypothèse de l'existence de récepteurs spécifiques des imidazolines. De nombreuses études d'identification pharmacologique et moléculaire des récepteurs des imidazolines ont montré une hétérogénéité des protéines porteuses de sites de liaison spécifiques des imidazolines et ont permis une classification en trois sous-types différents : I3, I2 et I1 (RI1). Les RI1 sont des protéines de la membrane plasmique impliquées dans la régulation du tonus vasomoteur et font l'objet de cette étude. Jusqu'à présent, la caractérisation moléculaire des récepteurs I1 était difficile en raison de l'absence de ligands sélectifs; en effet, tous les ligands disponibles étaient 'hybrides' c'est-à-dire capables de se fixer à la fois sur les récepteurs I1 et sur les récepteurs [alpha]2-adrénergiques. Dans le but d'obtenir de nouveaux ligands sélectifs, de nombreuses molécules à structures imidazoliniques et analogues (pyrroliniques ou oxazoliniques) ont été synthétisées dans notre laboratoire. De tels ligands seront en effet d'une grande utilité d'une part pour la caractérisation des récepteurs des imidazolines dans des tissus co-exprimant des RI1 et des récepteurs [alpha]2-adrénergiques et pour l'étude de l'interaction synergique qui existe entre ces deux récepteurs, mais aussi pour l'étude de l'effet hypotenseur provoqué par les drogues imidazoliniques 'hybrides' telles que la clonidine ainsi que pour l'obtention de nouveaux prototypes d'agents antihypertenseurs centraux. Au cours de ce travail, nous nous sommes attachés à caractériser les propriétés de liaison spécifique et les effets fonctionnels d'un de ces ligands, le LNP 911 et de son dérivé photoactivable (le LNP 906) dans le modèle des cellules PC12 n'exprimant que le RI1.Ce travail a conduit à : 1. La caractérisation du [125I] LNP 911 comme le premier radioligand sélectif et de haute affinité pour les RI1 par rapport aux sites de liaison I2 et aux récepteurs [alpha]2- adrénergiques. 2. La proposition pour la première fois d'un modèle allostérique pour les RI1. Le LNP 911 joue au sein de ce complexe le rôle de potentialisateur sur la voie de l'adénylate cyclase associée au RI1 3. L'obtention du premier ligand de photoaffinité (le LNP 906) de haute affinité et sélectif pour les RI1. Ce ligand possède des propriétés antagonistes sur la voie de l'adénylate cyclase associée au RI1 La découverte et la caractérisation de ces deux nouveaux ligands relancent la recherche dans le domaine des imidazolines puisqu'ils ont permis de débuter deux stratégies originales de clonage du RI1 (méthode in silico et stratégie protéomique). Ces nouveaux outils nous offrent désormais des possibilités non négligeables pour l'identification et la caractérisation moléculaire du RI1."

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  • "Caractérisation moléculaire du récepteur des imidazolines I1 par l'utilisation de ligands sélectifs radioactifs et de photoaffinité"

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